Inizia la sua formazione a Torino. Tra il 1896 e il 1916 è a Parigi, dove studia con Gabriel Fauré. Entra in contatto con gli ambienti musicali più avanzati (oltre a Fauré, Debussy, Ravel, e Strawinskij), così come si interessa alle ricerche letterarie e figurative d'avanguardia e acquisisce quel respiro europeo tanto poco frequente tra i compositori italiani dell'epoca. ( si veda, ad esempio il suo giudizio su Strawinskij: " ha definitivamente orientato la musica europea verso una tendenza antiretorica, spoglia di artifici, priva di virtuosismi ornamentali, decisamente tonale, antimpressionistica ed essenzialmente architettonica.").
Nel 1916 fa ritorno in Italia e fino al 1923 insegna pianoforte al Conservatorio di S. Cecilia in Roma, per passare nel 1932 alla cattedra di perfezionamento pianistico. Nel 1917 fonda la rivista "Ars Nova", alla quale collaborano, oltre ai musicisti, anche letterati e artisti come Giorgio de Chirico, Carlo Carrà, Mario Broglio. Nel 1923 dà vita, con Malipiero e Labroca, la Corporazione delle nuove musiche, intesa al risanamento del gusto musicale in Italia. Tutta la sua attività (è stato, fra l'altro, direttore dell'Accademia Chigiana e organizzatore delle prime Settimane musicali senesi) è rivolta allo scopo di costituire in Italia un gusto musicale moderno ma fondato sull'esperienza classica. Tale ricerca è per molti versi parallela a quella compiuta dai suoi amici Bontempelli, de Chirico, Savinio, Carrà nel campo della pittura e della letteratura. Anche la sua vena collezionistica è motivata da un bisogno di confronto linguistico: "Ho viva passione per la pittura - scrive ad Antonio Donghi nel 1926 - e raccolgo quadri di pittori i quali seguono, nella loro arte e nelle loro ricerche, la medesima tendenza mia.". La sua collezione prende corpo dopo la metà degli anni Venti, arrivando a comprendere due dipinti di Balla, sette Carrà, tredici Casorati, cinque de Chirico, tre Depero, tre Morandi, cinque Severini, tre Spadini, oltre a significative opere di Donghi, Francalancia, Ferrazzi, Mafai, Ruggeri.
Saggista e polemista infaticabile, raccoglie i suoi scritti in 21+26 (1931), cui seguono Il pianoforte (1939), summa della sua profondissima esperienza pianistica, e le sue memorie artistiche, I segreti delta giara (1942).

Bibliografia: V. Rivosecchi, La collezione Casella , in scuola romana,artisti tra le due guerre catalogo della mostra a cura di M. Fagiolo, collaborazione di F. R. Morelli, Milano 1988, pp. 59-62;
M. Carrà, Alfredo Casella tra musica e pittura, in Realismo magico, catalogo della mostra a cura di M. Fagiolo, Verona- Milano 1988-1989.